Intramembranproteolyse

Erweiterung des bekannten Substratspektrums und Analyse der zugrundenliegenden molekularen Struktur


Intramembranproteasen erkennen und spalten ihre Substrate innerhalb der Membranebene. Dabei beeinflussen diese vergleichsweise ungewöhnlichen Proteasen eine Vielzahl von wichtigen biologischen Funktionen und sind an mehreren schwerwiegenden Krankheiten

beteiligt, einschließlich der Alzheimerschen Krankheit, der häufigsten neurodegenerativen Erkrankung überhaupt.

Trotz mehr als einem Jahrzehnt der Forschungstätigkeit auf diesem Gebiet, kennen wir weder das volle Repertoire an möglichen Substraten und deren entsprechende Funktionen, noch die molekularen Voraussetzungen, die ein Substrat als solches qualifizieren.

Es ist daher weitgehend unklar, welche strukturellen Unterschiede zwischen Substraten und Nicht-Substraten bestehen.

Zum einen zeigen die Transmembran-Domänen bekannter Substrate eine enorme Vielfalt in ihren Primärstrukturen, zum anderen ist nur ein Bruchteil der Substrate bekannt und

Punktmutationen in deren Transmembrandomänen beinträchtigen die Proteolyseleistung zum Teil erheblich.

Diese Diskrepanz zwischen scheinbar unspezifischer und eindeutig Sequenz-spezifischer Proteolyse, deutet darauf hin, dass die Transmembran-Domänen der Substrate gemeinsame strukturelle Merkmale besitzen, die eine spezifische Erkennung und Spaltung durch eine bestimmte Protease ermöglichen.

 

Gemeinsam verfolgen wir einen interdisziplinären Ansatz der

bisher unbekannter Substrate für die verschiedenen Arten von Intramembranproteasen identifizieren soll und

für einige beispielhafte Fälle zeigen soll, wie die Proteolyse mit der Substrat/Enzym-Interaktion sowie mit der Struktur- und Konformationsflexibilität der Transmembran-Helices verknüpft ist.

 

Gemeinsam verfolgen wir einen interdisziplinären Ansatz der

  • bisher unbekannter Substrate für die verschiedenen Arten von Intramembranproteasen identifizieren soll und
  • für einige beispielhafte Fälle zeigen soll, wie die Proteolyse mit der Substrat/Enzym-Interaktion sowie mit der Struktur- und Konformationsflexibilität der Transmembran-Helices verknüpft ist